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Oct 04, 2023

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 708 (2023) Citar este artigo

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Plataformas de entrega de ação ultralonga para profilaxia pré-exposição ao HIV (PrEP) podem aumentar a adesão e maximizar o benefício para a saúde pública. Relatamos um implante de formação in situ (ISFI) injetável, biodegradável e removível que é administrado por via subcutânea e pode liberar o inibidor da integrase cabotegravir (CAB) acima dos padrões de proteção por mais de 6 meses. CAB ISFIs são bem tolerados em camundongos fêmeas e macacas fêmeas que não apresentam sinais de toxicidade ou inflamação crônica. Em macacos, as concentrações plasmáticas medianas de CAB excedem os parâmetros de referência de proteção PrEP estabelecidos em 3 semanas e conferem proteção completa contra repetidos desafios retais de SHIV. A remoção do implante por meio de uma pequena incisão em 2 macacos na semana 12 resulta em uma diminuição de 7 a 48 vezes nos níveis plasmáticos de CAB em 72 horas. A modelagem para traduzir a dosagem de CAB ISFI sugere que uma injeção de 3 mL excederia os padrões de proteção em humanos por mais de 5 meses após a administração. Nossos resultados apoiam o avanço clínico de CAB ISFIs para PrEP de ação ultralonga em humanos.

Em 2021, 38,4 milhões de pessoas vivem atualmente com HIV e 40,1 milhões de pessoas morreram de doenças relacionadas à AIDS em todo o mundo desde o início da epidemia1. A profilaxia pré-exposição (PrEP) com regimes orais diários contendo emtricitabina (FTC) em combinação com tenofovir disoproxil fumarato (TDF) ou tenofovir alafenamida tem sido altamente eficaz na prevenção da aquisição do HIV quando tomada com alta adesão2,3. Embora a alta adesão resulte em alta eficácia da PrEP, manter uma alta adesão à PrEP oral diária continua sendo um grande desafio4–6. Baixos níveis de adesão e subsequente infecção também podem levar ao desenvolvimento de vírus resistentes a medicamentos7. Além disso, baixos níveis de adesão são particularmente observados entre jovens mulheres da África subsaariana devido ao alto estigma, baixa aceitabilidade do produto e/ou incapacidade de revelar o uso do produto a seus parceiros sexuais5. Mitigar os problemas de adesão na África subsaariana, especificamente em mulheres, é fundamental para o sucesso da PrEP, uma vez que a África subsaariana é responsável por mais de 60% de todas as novas infecções por HIV em todo o mundo1,5. Para esse fim, o pipeline de opções de prevenção do HIV está caminhando para o desenvolvimento de produtos de PrEP de ação prolongada (LA) que não requerem dosagens frequentes e podem superar alguns dos desafios de adesão associados à PrEP oral diária. De fato, estudos têm demonstrado que produtos de ação prolongada apresentam maior adesão e aceitabilidade aos regimes orais diários5,8,9,10,11, principalmente em populações onde a prevalência de HIV é maior. Assim, o aumento da adesão à PrEP e a aceitabilidade da PrEP de ação prolongada para o HIV podem, em última análise, reduzir as taxas de transmissão do HIV.

Uma formulação injetável de ação prolongada do inibidor da integrase cabotegravir (CAB LA) foi aprovada no final de 2021 pelo FDA para PrEP em homens e mulheres12. A aprovação do CAB LA seguiu os resultados dos estudos HPTN 083 e 084, mostrando que o CAB LA era seguro e mais eficaz do que o FTC/TDF oral diário, provavelmente refletindo a vantagem de adesão da PrEP de longa duração13,14,15. Os estudos também definiram que as concentrações plasmáticas de CAB necessárias para proteção sejam quatro vezes acima da concentração inibitória de 90% ajustada para proteína (4 × PA-IC90, 664 ng/mL16). CAB LA é administrado em injeções intramusculares de 3 mL a cada mês durante 2 meses inicialmente e a cada dois meses a partir de então. Embora o CAB LA represente um grande avanço na PrEP e no tratamento do HIV, os grandes volumes de injeção (3 mL/injeção), as reações no local da injeção14,17 e a incapacidade de ser autoadministrado ou removido para interromper o tratamento, se necessário, são desafios ainda a serem enfrentados abordado. Além disso, devido à sua meia-vida terminal longa (> 40 dias)16 e incapacidade de ser removido após a administração, CAB LA demonstra uma longa cauda farmacológica com níveis baixos, mas detectáveis, de CAB permanecendo no plasma por mais de 15 meses após a descontinuação do tratamento18 ,19. Esses níveis subótimos de CAB podem resultar em infecções avançadas e desenvolvimento de HIV resistente a medicamentos, exigindo, portanto, PrEP oral suplementar para cobrir a cauda e prevenir futuras infecções19. Para superar essas limitações, os esforços agora estão se voltando para o desenvolvimento de formulações de CAB removíveis, autoadministradas (por exemplo, administração subcutânea) de ação ultralonga que sustentam níveis protetores de CAB no plasma por meio de intervalos de dosagem estendidos, como a cada 6 meses ou mais. Essas formulações podem facilitar a implementação em larga escala e maximizar a relação custo-eficácia e os benefícios para a saúde pública em países ricos e pobres em recursos.